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肿瘤与基因甲基化的关系

来源:敬善基因研究中心 400-188-9770

说到肿瘤与基因甲基化的关系我们首先要介绍的是什么是基因甲基化。基因甲基化是属于表观遗传的范畴。表观遗传的现象很多,已知的有DNA甲基化(DNA methylation),基因组印记(genomic imprinting),母体效应(maternal effects),基因沉默(gene silencing),核仁显性,休眠转座子激活和RNA编辑(RNA editing)等。但具有共同特点是基因的核酸序列不改变,基因表达可遗传。
 
基因甲基化是表观遗传的最主要形式。DNA甲基化途径是:DNA甲基转移酶家族(Dnmts)催化一个甲基基团从s -腺苷蛋氨酸(SAM)转移到胞嘧啶残基的第五个碳上,形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。甲基化转移酶 Dnmt3a和Dnmt3b是从头合成的Dnmts,并将甲基转移到裸露DNA上。甲基转移酶 Dnmt1是DNA甲基化的维持因子,在复制过程中维持DNA甲基化模式。当DNA进行半保留复制时,亲代DNA碱基保留原始的DNA甲基化模式。Dnmt1在复制位点结合,并通过在新形成的子链上添加甲基精确复制原始的DNA甲基化模式(Moore, et al. 2013)。
 
甲基化检测
 
DNA甲基化的作用就是调控基因的表达。存在s -腺苷蛋氨酸(SAM)的情况下,DNMT催化胞嘧啶的第5位发生甲基化。启动子调控区未甲基化CpGs不破坏转录,基因表达。当调控区域内CpGs的DNA甲基化发生时,基因沉默(Kulis and Esteller 2010)。
 
甲基化检测
DNA甲基化导致基因沉默的机制目前认为最主要的有三种形式(Tirado-Magallanes, et al. 2017):①DNA甲基化干扰转录因子对DNA元件的识别与结合;②序列特异性的甲基化DNA结合蛋白与启动子区甲基化CpG岛结合,募集组蛋白去乙酰化酶(HDAC),形成转录抑制复合物,阻止转录因子与启动子区靶序列的结合,从而影响基因的转录;③DNA甲基化通过改变染色质结构抑制基因表达,启动子的高甲基化可导致染色质结构更加紧密进而转录失活。
甲基化检测
其次,基因甲基化如何影响肿瘤发生的?
 
*症中DNA甲基化可以用两种不同的方式来解释。第一种,正常细胞可能通过驱动突变的发生而发生*化,然后由于这一事件而发生从头发生甲基化和去甲基化,启动了一系列基因表达的程序化变化。第二种,正常细胞的一个亚群甲基化发生变化,可能是年龄的结果,可能是其他致*因素(包括生物因素和物理化学因素等),这部分甲基化发生变化的亚群是肿瘤转化的首选目标。根据第二种说法,*症中异常甲基化的存在实际上是通过选择以甲基化表型为特征的正常细胞来实现的。一旦形成,它当然会被保存在子代细胞中,与突变的方式大致相同(Klutstein, et al. 2016)。
 
通过两种情况(主要是考虑检测的可行性举例)来说明基因甲基化与*症的关系。
 
第一种情况,通过DNA甲基化抑制抑*基因的表达。
 
关键抑*基因(TSG:肿瘤抑制基因),主要是调控细胞分化成熟、程序性死亡等功能,但由于启动子区域甲基化,这些功能丧失,细胞停留在低分化增殖阶段、错误细胞不走凋亡路径、成团细胞形成血管、细胞黏连丧失,最后形成肿瘤。
甲基化检测
 
第二种情况,通过DNA甲基化调控miRNA的表达。当miRNAs的调控区域未甲基化时,miRNAs正常表达,并可能通过降解或翻译抑制使靶基因失活。如果miRNAs以*基因为靶点,则其作用相当于肿瘤抑制因子。当miRNAs的表达被启动子的甲基化所破坏,靶基因(*基因)未沉默。正常细胞中由mirRNA沉默的*基因若可以表达,从而促进肿瘤的发展(Kulis and Esteller 2010)。
 
甲基化检测
最后,通过模型我们来了解基因甲基化与*症发生的关系。在*症中发现很多在*化前就存在抑*基因的异常甲基化,然后与基因突变一起维持在细胞中。在分子水平上,正常祖细胞中的靶基因与含有组蛋白甲基转移酶EZH2和其他蛋白的抑制复合体结合。尽管这些基因的表达受到抑制,但大多数基因都有未甲基化的CpG岛启动子,因此可以通过去除抑制因子和在向成熟细胞分化过程中改变局部组蛋白标记来激活。相比之下,在*症易发祖细胞中,靶基因已经发生了甲基化。虽然这些基因能够随着细胞的进展而摆脱它们的抑制表达的复合体,但DNA甲基化的状态不允许它们被激活,从而阻止这些细胞的最终分化,使它们处于相对增殖的状态,形成*症(Klutstein, et al. 2016)。
甲基化检测
目前几乎所有肿瘤都已发现特异性的基因甲基化标记物,所以对于*来说,我们可通过检测基因甲基化的程度来判断*细胞的状态。
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